泽璟制药:首次公开发行股票并在科创板上市招股意向书
原标题:泽璟制药:首次公开发行股票并在科创板上市招股意向书 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals Co., Ltd. C:\Users\HAI~1.HUA\AppData\Local\Temp\WeChat Files\390a04db90a5302549b159292c1c472.jpg 说明: CICC_logo_Bi_RGB_Full color 01_300 说明: 说明: 说明: 说明: 公司全称 科创板投资风险揭示：本次股票发行后拟在科创板市场上市，该市场具有较高的投资风险。科创 板公司具有研发投入大、经营风险高、业绩不稳定、退市风险高等特点，投资者面临较大的市场 风险。投资者应充分了解科创板市场的投资风险及本公司所披露的风险因素，审慎作出投资决定。 （江苏省昆山市玉山镇晨丰路209号） 首次公开发行股票并在科创板上市 招股意向书 保荐人（主承销商） （北京市朝阳区建国门外大街1号国贸大厦2座27层及28层） 联席主承销商 （苏州工业园区星阳街5号） 发行人声明 发行人及全体董事、监事、高级管理人员承诺 招股意向书 及其 他信息披露资料 不存 在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带 的法律责任。 发行人控股股东、实际控制人承诺本 招股意向书 不存在虚假记载、误导性陈述或重 大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。 发行人 负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证 招股意向书 中财务会 计资料真实、完整。 发行人及全体董事、监事、高级管理人员、发行人的控股股东、实际控制人以及保 荐人、承销的证券公司承诺因发行人 招股意向书 及其他信息披露资料有虚假记载、误导 性陈述或者重大遗漏，致使投资者在证券发行和交易中遭受损失的，将依法赔偿投资者 损失。 保荐人 及证券服务机构 承诺因其为发行人 本 次公开发行制作、出具的文件有虚假记 载、误导性陈述或者重大遗漏，给投资者造成损失的，将 依法 赔偿投资者损失。 中国证监会、交易所对本次发行所作的任何决定或意见，均不表明其对注册申请文 件及所披露信息的真实性、准确性、完整性作出保证，也不表明其对发行人的盈利能力、 投资价值或者对投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声明均属虚假 不实陈述。 根据《证券法》的规定，股票依法发行后，发行人经营与收益的变化，由发行人自 行负责；投资者自主判断发行人的投资价值，自主作出投资决策，自行承担股票依法发 行后因发行人经营与收 益变化或者股票价格变动引致的投资风险。 本次发行 概况 发行股票类型： 人民币普通股（A股） 发行股数： 发行人本次拟公开发行股票6,000万股，不涉及股东公开发售 股份，公开发行股份数量占本次发行后总股本的25% 每股面值： 人民币1.00元 每股发行价格： 人民币【】元 预计发行日期： 2020年1月14日 拟上市的证券交易所和板块： 上海证券交易所科创板 发行后总股本： 24,000万股 保荐人及主承销商： 中国国际金融股份有限公司 联席主承销商： 东吴证券股份有限公司 招股意向书签署日期： 2020年1月6日 重大事项提示 本公司特别提请投资者注意本公司及本次发行的以下重大事项及风险，并认真阅 读本招股意向书正文内容。 一 、 发行人、发行人 股东 、 实际控制人 、董事 、监事 、 高级管理人员 、 核 心技术人员 等 作出的 重要 承诺 本公司提示投资者认真阅读本公司、本公司主要股东、董事、监事、高级管理人员、 核心技术人员等作出的重要承诺、未能履行承诺的约束措施， 承诺详见本 招股意向书 “ 第十节投资者保护 ” 之 “ 六、与本次发行上市相关的重要承诺及履行情况 ” 。 二、发行人 是一家拟采用第五套上市标准的 生物 医药行业公司 公司是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型 化学及生物新药研发企业。 公司适用并符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核 规则》第二十二条第二款第（五）项规定的上市标准： “ 预计市值不低于人民币 40 亿元， 主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行 业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具 备明显的技术优势并满足相应 条件。 ” 作为一家拟采用第五套上市标准的创新药研发公 司，本公司提示投资者关注公司以下特点及风险： （一）公司产品尚未上市 销售 ， 公司尚未盈利并预期持续亏损 截至本 招股意向书 签署日，公司所有产品均处于研发阶段，尚未开展商业化生产销 售，公司产品尚未实现销售收入，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。 2016 年度、 2017 年度、 2018 年度及 2019 年 1 - 6 月，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为 - 12,826.79 万元、 - 14,646.84 万元、 - 44,008.90 万元和 - 34,114.84 万元。未来一段时间内， 公司预期存在累计未弥补亏损并将持续亏损。 （二）公司产品管线较多， 预期 未来持续较大规模研发投入 报告期内，公司投入大量资金用于产品管线的临床前研究、临床试验及新药上市前 准备。2016年度、2017年度、2018年度及2019年1-6月，公司研发费用分别为6,107.74 万元、15,882.25万元、14,280.52万元及7,571.06万元，其中在研项目进入III期临床试 验阶段后的研发费用占当年研发费用的比重分别为63.29%、47.22%、41.01%及18.07%， 报告期内进入III期临床试验阶段后的研发费用占比较高。截至2019年12月9日，公 司产品管线拥有11个主要在研药品的29项在研项目，同时储备多项处于早期临床前研 究阶段的在研项目。公司未来仍需持续较大规模的研发投入用于在研项目完成临床试验、 药学研究、临床前研究及新药上市前准备等产品管线研发业务，且根据公司会计政策公 司相关在研药品的研发支出在未取得新药上市批准之前均予以费用化，也即将进入III 期临床试验阶段后的研发支出均予以费用化，相比于将进入III期临床试验阶段后的研 发支出予以资本化处理将进一步加剧公司未来亏损，特别是在III期临床试验阶段研发 费用占比较高的情况下，在可预见的未来将因此产生大量且不断增加的经营亏损。 （三）公司无法保证取得 新药上市批准 ， 核心在研药品上市存在不确定性 公司尚未有在研药品申请监管机构上市批准的经验，公司无法保证提交的新药上市 申请能够取得监管机构的批准。如公司无法就其在研药品获得新药上市批准，或该等批 准包含重大限制，则将对公司的业务经营造成重大不利影响。公司最为接近新药上市及 商业化的核心在研药品甲苯磺酸多纳非尼片可能存在无法按照预期时间提交新药上市 申请的情形，或者即使按照预期提交新药上市申请，能否于预期时间内顺利获得监管机 构批准上市亦存在不确定性。如核心在研药品甲苯磺酸多纳非尼片的新药上市进程受到 较大程度的延迟，则将对公司未来的业务及经营业绩造成较大不利影响。 （四）公司无法保证未来几年内实现盈利，公司 上市后亦可能面临退市风险 公司未来几年将存在持续大规模的研发投入， 且公司相关在研药品的研发支出在未 取得新药上市批准之前均予以费用化，在可预见的未来因此产生大量且不断增加的经营 亏损，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。若公司自上市 之日起第 4 个完整会 计年度触发《上海证券交易所科创板股票上市规则》第 12.4.2 条的 财务状况，即经审计扣除非经常性损益前后的净利润（含被追溯重述）为负且营业收入 （含被追溯重述）低于 1 亿元，或经审计的净资产（含被追溯重述）为负，则可能导致 公司触发退市条件。若上市后公司的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准，且 公司无其他业务或者产品符合《上海证券交易所科创板股票上市规则》第 2.1.2 条第五 项规定要求，则亦可能导致公司触发退市条件。根据《科创板上市公司持续监管办法（试 行）》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市。 三、 发行 人产品管线进展情况、市场竞争情况 及相应风险 （一） 产品管线进展 情况 截至2019年12月9日，公司的产品管线拥有11个主要在研药品的29项在研项目， 其中4个在研药品处于II/III期临床试验阶段、2个处于I期临床试验阶段、1个处于IND 阶段、4个处于临床前研发阶段。公司截至2019年12月9日预计于2019年底或2020 年初完成多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验并于2020年一季度提交 NDA，预计将于2020年完成多纳非尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床试验并提交 上市申请，预计将于2021年完成多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型 甲状腺癌和外用重组人凝血酶用于治疗外科手术渗血止血的III期临床试验并提交上市 申请。截至2019年12月9日，盐酸杰克替尼片治疗中高危骨髓纤维化及奥卡替尼治疗 ALK/ROS1突变晚期非小细胞肺癌处于II期临床试验阶段；注射用重组人促甲状腺激 素及盐酸杰克替尼乳膏处于I期临床试验阶段；多纳非尼与抗PD-1抗体联合治疗肿瘤 已取得临床试验通知书；盐酸杰克替尼片治疗特发性肺纤维化、移植物抗宿主病、类风 湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病适应症及多纳非尼与抗PD-L1抗体联合治疗 肿瘤已提交IND申请；盐酸杰克替尼片治疗其他自身免疫相关疾病及ZG5266处于IND 申请的准备阶段；此外，小分子新药ZG0588及ZG170607、抗肿瘤双靶点抗体新药ZG005 及ZG006处于临床前研发阶段，预计将于2020-2021年提交IND申请。 （二） 主要产品市场竞争情况 及相关竞争风险 截至2019年12月9日，公司已进入临床试验阶段的主要产品竞争情况如下表所示： 治疗 领域 在研药品 名称 目标 适应症 核心竞争优势 中国市场主要竞争 产品 临床试 验进度 肿瘤 多纳非尼 肝细胞癌 等 ①中国首个开展一线治疗晚期肝细胞 癌III期临床试验的国产靶向新药，截 至2019年12月9日预计2019年底或 2020年初完成III期临床试验并于2020 年一季度提交NDA； ②具有多靶点和多重抗肿瘤作用机制， 以及可以改善肿瘤免疫微环境，从而有 望和肿瘤免疫治疗药物联合增强药效； 肝细胞癌一线靶向 药市场：①无国产靶 向药物；②进口产 品：索拉非尼、仑伐 替尼 III期 治疗 领域 在研药品 名称 目标 适应症 核心竞争优势 中国市场主要竞争 产品 临床试 验进度 ③在多种晚期恶性肿瘤临床试验中显 示良好的抗肿瘤疗效和安全耐受性 出血 外用重组 人凝血酶 外科手术 渗血及小 血管出血 止血 ①中国目前仅有本品正在开展III期临 床试验，全球范围内仅有Recothrom为 同类产品已经在境外上市； ②止血效果显著； ③避免畜血源或人血源提取产品导致 的安全性风险； ④系列衍生止血产品 外科手术局部止血 市场：①畜血源或人 血源提取产品；②无 进口或国产重组产 品 III期 肿瘤、 免疫疾 病 盐酸杰克 替尼片 骨髓纤维 化等 ①中国目前仅有本品处于治疗中高危 骨髓纤维化的II期临床试验阶段； ②显示出良好的治疗效果和安全性优 势，特别是降低贫血副作用； ③具有治疗多种自身免疫相关疾病的 潜力 中高危骨髓纤维化 靶向药市场：①无国 产靶向药物；②进口 产品：芦可替尼 II期 肿瘤 奥卡替尼 ALK/ROS1 突变的非 小细胞肺 癌 ①新型ALK/ROS1抑制剂； ②临床前研究和早期临床数据显示出 色的抗肿瘤活性和安全性 ALK/ROS1阳性非 小细胞肺癌市场：① 无国产靶向药物；② 进口产品：克唑替 尼、塞瑞替尼、阿来 替尼 II期 肿瘤 注射用重 组人促甲 状腺激素 （rhTSH） 甲状腺癌 的辅助诊 断与辅助 治疗 ①中国首批获得用于甲状腺癌的辅助 诊断和辅助治疗临床试验批件的新药； ②自主拥有产业化生产技术 rhTSH市场：中国尚 未有获批上市的国 产或进口产品 I期 免疫疾 病 盐酸杰克 替尼乳膏 轻中度斑 秃、轻中度 特应性皮 炎 ①中国率先获批进入临床试验的外用 JAK抑制剂； ②临床前研究结果显示出良好的抑制 炎症和促进毛发生长的作用和安全性 优势 未有获批上市的国 产或进口产品 I期 公司主要产品竞争情况和相关的竞争风险具体如下： 1 、与甲苯磺酸多纳非尼片有关的竞争情况及相关风险 目前已上市的治疗一线肝细胞癌的靶向药物为德国拜耳公司的索拉非尼和日本卫 材公司的仑伐替尼，其中索拉非尼的化合物专利保护期至 2020 年 1 月、晶型专利保护期 至 2025 年 9 月；仑伐替尼的化合物专利保护期至 2021 年 10 月、晶型专利保护期至 2024 年 12 月。索拉非尼于 2008 年 7 月获批上市， 2018 年在中国的销售额为 7.1 亿元，占一线肝细 胞癌靶向治疗药物市场份额的 87.7% ；仑伐替尼于 2018 年 9 月在中国获批上市， 2018 年在 中国的销售收入 1 亿元，占一线肝细胞癌靶向治疗药物市场份额的 12.3% 。 除上述已上市的产品以外，一些针对晚期肝细胞癌一线治疗的创新靶向疗法正处于 临床开发过程中，包括帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或化疗、替雷利珠单 抗和阿特珠单抗联合贝伐珠单抗。帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌于 2019 年 3 月开始 III 期临床试验，帕博利珠单抗氨基酸序列专利保护期至 2028 年 6 月；卡瑞 利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌 2019 年 1 月开始 III 期临床试 验，卡瑞利珠单抗与化疗联用于 2019 年 6 月开始临床 III 期 试验，卡瑞利珠单抗氨基酸序 列专利保护期至 2034 年 11 月；替雷利珠单抗 2018 年 1 月开始 III 期临床试验，氨基酸序列 专利保护期至 2033 年 9 月；阿特珠单抗联合贝伐珠单抗 2018 年 5 月开始 III 期临床试验，阿 特珠单抗氨基酸序列专利保护期至 2029 年 12 月。 公司的 甲苯磺酸多纳非尼片所处市场目前已有多个产品处于III期临床试验阶段，并 已有药物上市销售。多纳非尼获批上市销售后，将与目前肝细胞癌一线治疗药物索拉非 尼及仑伐替尼直接竞争，也将与索拉非尼及仑伐替尼各自专利到期后的仿制药展开竞争。 相比多纳非尼，索拉非尼与仑伐替尼可能拥有先行者优势，其市场教育与准入分销都更 为成熟，可能将加剧多纳非尼面临的市场竞争。若多纳非尼的临床进展和审批进度落后 于竞品，或公司无法建立有效的商业化销售团队，多纳非尼的产品销售收入可能无法达 到预期，从而对公司的业务、财务状况、经营业绩及前景产生不利影响。 2 、与外用重组人凝血酶有关的竞争情况及相关风险 外科手术出血局部用药市场由多个种类的药物组成，包括 Recothrom 、蛇毒血凝酶、 人血来源 / 畜血来源凝血酶、纤维蛋白粘合剂等。 Recothrom 于 2008 年 1 月 17 日获得美国 FDA 批准上市，未在中国开展临床和上市，目前专利已过期；蛇毒血凝酶于 2006 年 8 月 获批在中国上市，无专利保护， 2018 年销售收入 57.7 亿元，占中国外科手术出血局部用 药市场份额的 79.1% ；畜血来源凝血酶于 2006 年 10 月获批在中国上市，人血来源凝血酶 2007 年 4 月获批在中国上市，人血来源 / 畜血来源凝血酶无专利保护， 2018 年销售收 入 5.3 亿元，占中国外科手术出血局部用药市场份额的 7.3% ；纤维蛋白粘合剂 2007 年 4 月获批 在中国上市，无专利保护， 2018 年销售收入 9.9 亿元，占中国外科手术出血局部用药市 场份额的 13.6% 。 外用重组人凝血酶所处的抗出血药物市场已比较成熟，蛇毒血凝酶、人血来源 / 畜 血来源凝血酶都已纳入国家医保目录，因此可能影响公司的外用重组人凝血酶进入市场 时的定价和市场接受程度，从而导致公司外用重组人凝血酶的产品销售收入可能无法达 到预期。 3 、与盐酸杰克替尼片有关的竞争情况及相关风险 目前用于治疗骨髓纤维化的 JAK 抑制剂 仅有芦可替尼于 2017 年 3 月获批在中国上市。 芦可替尼的化合物专利保护期至 2026 年 12 月，晶型专利保护期至 2028 年 6 月， 2018 年中 国销售收入 1.3 亿元，市场份额为 100% 。 骨髓纤维化属于罕见病，由于国内缺乏确切的流行病学调查数据，中国骨髓纤维化 患者的人数可能少于公司预计人数，鉴于盐酸杰克替尼片所在市场已有上市产品，如盐 酸杰克替尼片的临床进展和审批进度落后于竞品，或者公司无法建立有效的商业化销售 团队，盐酸杰克替尼片可能无法产生符合预期的产品销售收入，从而对公司的业务、财 务状况、经营业绩及前景产生不利影响 。 4 、与奥卡替尼有关的竞争情况及相关风险 目前中国已上市的 ALK/ROS1 抑制剂有克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。克唑替尼 于 2013 年 1 月在中国获批上市，化合物专利保护期至 2025 年 8 月，晶型专利保护期至 2026 年 11 月， 2018 年销售收入 1.6 亿元，占 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 治疗靶向市场份额的 94.6% ； 塞瑞替尼于 2018 年 5 月在中国获批上市，化合物专利保护期预计至 2027 年 11 月（相关专 利正在实质审查中），晶型专利保护期预计至 2031 年 12 月（相关专利正在实质审查中）， 2018 年销售收入 0.08 亿 元，占 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 治疗靶向市场份额的 4.8% ；阿来替 尼于 2018 年 8 月获批上市，化合物专利保护期至 2030 年 6 月， 2018 年销售收入 0.01 亿元， 占 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 治疗靶向市场份额的 0.6% 。 除上述已上市产品，中国市场目前仍有多个 ALK/ROS1 抑制剂处于临床试验后期阶 段 , 包括恩沙替尼和劳拉替尼等产品。恩沙替尼已于 2018 年 12 月就二线治疗 ALK/ROS1 阳性 NSCLC 申请 NDA ，其化合物专利保护期至 2028 年 1 月；劳拉替尼于 2018 年 6 月开展 III 期临床实验，其化合物专利 保护期至 2033 年 2 月。此外，就 ALK/ROS1 抑制剂产品， 有 2 个产品处于 III 期临床试验启动阶段， 3 个产品处于 II 期临床， 6 个产品处于 I 期临床。 由于已上市 ALK 或 ROS1 抑制剂类药物，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等已表 现出良好的中位无进展生存期（ mPFS ）的临床获益，此外还有 11 个竞品处于临床阶段， 因此奥卡替尼在未来可能面临激烈的市场竞争。如奥卡替尼的审批和上市进度落后于竞 品，或者公司未来对于奥卡替尼的市场推广不如预期，奥卡替尼的产品销售收入可能无 法达到预期，从而对公司的业务、财务状况、经营业绩及前景 产生不利影响。 5 、与注射用重组人促甲状腺激素有关的竞争情况及相关风险 中国尚未有 rhTSH 产品获批上市，目前仅有公司和苏州智核生物的注射用重组人促 甲状腺激素处于临床试验阶段，苏州智核生物于 2018 年 12 月就其研发的 rhTSH 产品开展 I 期临床试验。此外， Thyrogen 于 1998 年 11 月获美国 FDA 批准上市，目前尚未在中国上 市和开展临床试验，其美国专利已于 2015 年 11 月过期，在中国无专利。如公司的 rhTSH 临床进度或结果不及预期，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，将损害或延迟 公司产品成功商业化的进度 及市场前景 。 6 、与盐酸杰克替尼乳膏有关的竞争情况及相关风险 盐酸杰克替尼乳膏是中国首家获得临床试验通知书的外用于治疗轻中度特应性皮 炎和轻中度斑秃治疗的产品。尽管全球还未有 JAK 抑制剂类外用药物被批准用于治疗 特应性皮炎和斑秃等疾病，亦无 JAK 激酶小分子抑制剂类外用制剂完成确证性临床研 究，但公司不能保证盐酸杰克替尼乳膏计划中的临床试验可以获得预期的疗效结果， 也 无法排除 竞品的临床试验进度未来超过公司 的可能性 。 （三） 产品管线 相关 风险 截至本招股意向书签署日，公司在研药品均处于临床试验阶段或临床前研究阶段， 现有产品管线中产品的开发成功及其他候选新药的研究均存在不确定性。如公司无法成 功完成现有产品管线的临床开发、符合严格监管标准的药品生产、取得监管批准在研药 物商业化或开发其他新候选药物、或上述事项受到重大推迟，公司产品管线的研发业务 将受到较大影响。 1、与核心在研药品甲苯磺酸多纳非尼片有关的风险 公司正在开发的甲苯磺酸多纳非尼片的首个目标适应症为一线治疗晚期肝细胞癌， 截至2019年12月9日计划于2019年底或2020年初完成III期临床试验并于2020年一 季度提交NDA。因晚期肝细胞癌的高度异质性与肝癌治疗中缺乏有效生物标志物，以 及大多数患者发病时已处于肝癌局部晚期或发生转移，晚期肝细胞癌的系统治疗药物发 展缓慢。这一领域包括舒尼替尼、布立尼布、纳武利尤单抗等小分子靶向药物和肿瘤免 疫治疗抗体药物都在与现有一线标准治疗药物索拉非尼头对头的临床研究中失败，研发 风险较高。甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验进度由于以总 生存期作为主要终点指标，可能无法符合预期的时间表，且临床试验结果也可能未必理 想，进而可能无法按照预期时间提交新药上市申请；即使按照预期时间提交新药上市申 请，能否于预期时间内顺利获得监管机构批准上市亦存在不确定性。如甲苯磺酸多纳非 尼片的新药上市进程延迟，将对公司未来的业务及经营业绩造成不利影响。此外，甲苯 磺酸多纳非尼片处于治疗结直肠癌、甲状腺癌等多个适应症的同步开发阶段，任何一个 适应症临床开发的失败都将会对公司业务及未来业绩产生不利影响。 公司正在进行或即将开展多纳非尼与抗PD-1抗体JS001或抗PD-L1抗体CS1001 等联合用药的临床试验。若多纳非尼或联合使用的其他治疗药物在联合用药临床试验中 出现安全性或有效性问题，或药品监管机构撤销就联合用药中的其他治疗药物已作出的 批准，或不批准联合用药中的其他治疗药物及联合治疗方案，多纳非尼与该等治疗药物 联合使用的临床试验可能被终止，联合用药治疗方案或将重新设计。 多纳非尼获批上市销售后将与目前肝细胞癌一线治疗药物索拉非尼及仑伐替尼直 接竞争，也将与索拉非尼及仑伐替尼各自专利到期后的仿制药展开市场竞争。索拉非尼 与仑伐替尼相比多纳非尼可能会拥有先行者优势，其市场教育与准入分销都更为成熟， 可能会加剧多纳非尼面临的市场竞争。近年来，抗PD-1或PD-L1抗体类肿瘤免疫治疗 药物与多靶点类激酶抑制剂类药物等联合用药已在早期临床研究中显示出较好的疗效， 且已有联合用药进入或正在开展III期临床研究，如其他公司的联合用药方案能够开发 成功，将加剧一线肝细胞癌治疗领域的市场竞争。 2、与核心在研药品外用重组人凝血酶有关的风险 公司正在开发的外用重组人凝血酶是重组蛋白质药物，目前处于治疗外科手术渗血 止血的III期临床试验阶段。外用重组人凝血酶是采用复杂的基因重组技术生产的产品， 工艺放大过程和产品质量控制要求高，由此可能导致其生产成本高和生产失败风险大。 外用重组人凝血酶为新一代的局部生物止血药物，其所在市场的已上市竞品较多，包括 人血来源/畜血来源提取的凝血酶、蛇毒血凝酶以及纤维蛋白粘合剂等；外用重组人凝 血酶所处的抗出血药物市场已比较成熟，蛇毒血凝酶、人血来源/畜血来源凝血酶都已 纳入国家医保，因此可能会影响到外用重组人凝血酶进入市场时的定价和市场接受程度； 虽然外用重组人凝血酶已完成的I/II期临床试验结果显示该产品具有良好的安全性和止 血效果，但是I/II期临床试验结果未必能完全预示III期临床试验结果。另外，由于国 内现有的外科手术止血方法包括了以缝合、电凝、填塞等为主的机械性止血方法，以及 国家对辅助用药的进一步明确规定以及用药场景和范围的进一步限制等，局部止血药物 的市场渗透率正在逐年降低，由此可能导致该产品未来临床应用可能少于公司所估计的 人数，从而导致商业潜力不及预期。因此，外用重组人凝血酶的开发及商业化成功存在 不确定性。 3、与核心在研药品盐酸杰克替尼片有关的风险 公司正在开发的盐酸杰克替尼片的首个目标适应症为中高危骨髓纤维化（MF）， 包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症骨髓纤维化（post-PV-MF）或原发 性血小板增多症骨髓纤维化（post-ET-MF），目前处于II期临床研究阶段。尽管盐酸 杰克替尼片在治疗MF的早期临床试验中表现出良好的安全性和有效性，但临床前、早 期临床初步研究结果甚至中期试验结果未必能完全预示注册临床试验的结果。骨髓纤维 化属于罕见病，由于国内缺乏确切的流行病学调查数据，中国的骨髓纤维化患者人数可 能少于公司所估计的人数，从而导致其商业潜力不及预期。另外，临床试验过程复杂， 可能由于各种原因遇到困难，导致试验进展延迟。因此，盐酸杰克替尼片的开发及商业 化成功存在不确定性。 4、与奥卡替尼有关的风险 公司正在开发的奥卡替尼是选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因酪氨酸激 酶ROS1抑制剂类小分子新药，目标适应症为ALK或ROS1突变阳性的非小细胞肺癌 的一线和二线治疗。虽然奥卡替尼的临床前研究和I期临床研究初步结果显示奥卡替尼 具有良好的抗肿瘤治疗效果，但是早期临床试验的初步结果未必能预示临床试验的最终 结果，且未必能预示II期或III期临床试验结果。由于已上市ALK或ROS1抑制剂类 药物，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等已表现出良好的中位无进展生存期（mPFS） 的临床获益，尽管公司布局开发非小细胞肺癌领域的细分市场，如治疗ALK阳性且经 克唑替尼治疗失败的晚期NSCLC患者、ALK阳性非小细胞肺癌合并脑转移患者等，但 是奥卡替尼可能在未来面临激烈的市场竞争。由于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的生 存期较长，这类病人通常会拥有更高的依从性，已上市竞品和处于临床后期开发阶段的 其他潜在竞品可能会拥有先行者优势。另外，由于临床试验过程复杂，招募合资格的受 试者可能由于各种原因遇到困难，导致试验进展延迟。因此，奥卡替尼的临床开发及商 业化成功存在不确定性。 5、与注射用重组人促甲状腺激素有关的风险 公司正在开发的注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）是重组蛋白质药物，用于甲 状腺癌的辅助诊断和辅助治疗，截至2019年12月9日处于I/II期临床研究阶段。由于 注射用重组人促甲状腺激素生产技术复杂，工艺放大过程和产品质量控制要求高，由此 可能导致产品的生产成本高和生产失败风险大。尽管注射用重组人促甲状腺激素的临床 前研究结果显示其与国外唯一上市产品Thyrogen具有高度相似的比活性、临床前药效 学/药代动力学/安全性特征，但是临床前研究结果未必能完全预示临床试验的结果。尽 管注射用重组人促甲状腺激素目前国内尚无已上市产品，但是目前已有其它公司类似竞 争药物正在同步开展临床试验，如因公司的临床进度或结果不及预期，竞争对手可能先 于公司向市场推出同类产品，将损害或延迟公司产品成功商业化的进度。由于目前国内 尚无同类产品上市，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程，上市初期的 销售收入可能增长缓慢。因此，注射用重组人促甲状腺激素的临床开发及商业化成功具 有不确定性。 6、与盐酸杰克替尼乳膏有关的风险 公司正在开发的盐酸杰克替尼乳膏是JAK激酶小分子抑制剂类外用制剂，拟开发 用于轻中度斑秃、轻中度特应性皮炎等。尽管多个JAK抑制剂的外用制剂已在全球范 围内开展临床试验，且早期临床试验效果良好，但目前全球还未有JAK抑制剂类外用 药物被批准用于治疗特应性皮炎和斑秃等疾病，亦无JAK激酶小分子抑制剂类外用制 剂完成确证性临床研究，由此，公司不能保证计划中的临床试验可以获得预期的疗效结 果。尽管临床前的药效学试验显示盐酸杰克替尼乳膏具有良好的治疗效果，但是临床前 研究结果不能完全预示临床试验的结果。另外，由于特应性皮炎和斑秃等患者对受试药 物的依从性可能不及恶性疾病，从而导致临床试验进程不及预期。因此，公司盐酸杰克 替尼乳膏的临床开发及商业化成功具有不确定性。 7、与ZG5266、ZG0588及ZG170607有关的风险 ZG5266是法尼醇X受体激动剂，ZG0588是非典型的过氧化物酶增殖物激活受体 α和γ激动剂，ZG170607是高选择性Toll样受体8激动剂。该三个项目均针对慢性肝 脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或乙型肝炎等的治疗， 目前均处于临床前研究阶段，其临床前研究结果未必能完全预示临床试验的结果或结果 不及预期。考虑到NASH是全球尚无任何批准药物的常见大众病，且疾病本身异质性 高、发病机理复杂，以及到目前为止还无Toll样受体8激动剂被开发成功用于乙型肝 炎治疗等，由此公司也不能确保ZG5266、ZG0588及ZG170607通过未来大型临床试验 验证获得上市； NASH是高患病率慢性病，这类疾病的患者依从性较差，患者支付意 愿较低，市场教育周期长，如果该三个产品的疗效或者安全性不及其他竞品，则可能会 增加商业化成功的难度。因此，ZG5266、ZG0588和ZG170607的开发和商业化存在较 高风险。 8、与ZG005及ZG006有关的风险 公司开发的ZG005及ZG006为双靶点抗体类肿瘤免疫治疗新药，目前处于临床前 研究阶段，目前尚未有临床前研究结果，且临床前研究结果未必能完全预示临床试验的 结果。ZG005及ZG006是针对已经过临床前或早期临床研究验证的肿瘤免疫疗法靶点、 经过设计、优化筛选得到的双特异性抗体在研药物，但目前全球范围内双特异性抗体新 药开发成功的案例也较少。另外，双靶点类抗体的生产工艺复杂，生产成本高，由此导 致相对较高定价可能会与国内患者群体的低支付能力冲突，增加商业化成功的难度。因 此，ZG005及ZG006项目的开发和商业化存在较高风险。 四、发行人无法 保证实现 在研 药品 的未来 商业化预期 截至本 招股意向书 签署日，公司所有产品均处于研发阶段，尚无产品获得商业销售 批准，亦无任何药品实现销售收入。公司近期业务前 景及盈利能力很大程度上取决于核 心在研药品甲苯磺酸多纳非尼片、外用重组人凝血酶及盐酸杰克替尼片的商业化能力。 公司无法确保在研药品能够取得新药上市批准，即使获得 药品监管部门 的上市许可或按 计划实现商业化生产，甲苯磺酸多纳非尼片以及公司其他在研药品的商业化前景依然存 在不确定性，商业化可能存在时间及效果不达预期的情形 。 （一） 公司面临 制药 市场的 激烈竞争 ，在研 药品获批上市后亦可能无法达到销售预期 公司所处的制药市场竞争激烈，尽管公司若干在研药品处于国内相应领域临床试验 阶段进展前列，如甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝癌、盐酸杰克替尼片治疗中高危 骨髓纤维化等，但国内市场存在已获批进口的同类药物竞争，尽管该等进口药物的价格 较为昂贵，但如果进入医保则会实现降价；其他竞争者的相同适应症的在研药物亦在逐 步进入II期或III期临床试验阶段；未来如和公司在研药品具有同一适应症的竞品仿制 药获批上市，则可能进一步加剧市场竞争。 公司新药研发成功后，需要经历市场开拓及学术推广等过程才能实现药品的良好销 售。公司的在研药品获批上市后，如在市场准入、市场拓展及学术推广等方面进展未达 预期，导致无法快速放量或未能有效获得医生或患者的认可，则可能影响公司收入增长 及盈利能力的提升。 （二） 公司 营销团队 组建时间较短， 若团队招募及发展不达预期，则将影响公司未来 的商业化能力 公司的营销团队组建时间较短，团队构成尚不稳定。随着公司在研药品商业化进程 推进，公司需要组建更加全面及综合的营销团队以进行市场学术推广、销售服务支持等 市场开拓活动。如公司在营销团队成员的招募、聘用、培训等方面不达预期，或存在市 场营销方面的人才流失，则将对公司的商业化能力造成不利影响，从而对公司的业务、 财务状况及经营业绩造成不利影响。 （三） 公司药品未来可能因定价偏高而导致销量不及预期，公司药品进入医保的时间 存在不确定性 公司目前在研药品未提交新药上市申请且尚未有确定的药品定价信息，药品的销售 价格对于患者经济负担的影响因素目前尚无法确定，公司药品未来将可能因定价偏高而 导致销量不及预期。在研药品上市后，公司渠道终端的覆盖也会受到医疗产业环境、政 府政策、招标以及医院二次议价的影响，存在对终端市场覆盖的不确定性。公司药品进 入医保报销目录的时间存在较大不确定性，未来可能无法迅速进入国家医保报销目录。 公司药品在进入医保目录前无法取得医保报销，其商业销售将高度依赖患者自付，这将 影响公司药品的价格竞争力。即使公司药品未来进入医保报销目录，政府部门可能会要 求公司降低零售价或者限制支付部分报销比例，亦将影响到公司的盈利能力。 五 、 发行人部分在研药品未来上市销售后需支付 销售 提成费 （一）公司核心在研药品 多纳非尼 存在销售提成的约定 根据泽璟有限与ZELIN SHENG（盛泽林）、YUANWEI CHEN（陈元伟）、陆惠 萍于2009年11月10日签订的《氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合 物的技术转让和提成协议》以及ZELIN SHENG （盛泽林）、陆惠萍、 YUANWEI CHEN （陈元伟）与公司于 2019 年 3 月 28 日签订的《关于 < 技术转让和提成协议 > 之补充协 议》 ，YUANWEI CHEN （陈元伟）有权在一定期限内取得公司主要产品多纳非尼年销 售额的 3.35% 作为专利转让费用，如公司转让或许可与该等专利有关的任何批文，公司 将向 YUANWEI CHEN （陈元伟）支付转让合同金额的 9.50% ， 销售提成的约定实质上 系专利转让费用支付的形式，系各方商业谈判的结果。公司主要产品多纳非尼未来年销 售额的3.35%将支付予YUANWEI CHEN（陈元伟），相关约定将一定程度上削减公司 未来的盈利水平，但不会对公司未来经营状况产生实质性不利影响。 （二）公司向美国子公司 GENSUN 支付固定款项及销售分成的许可费 根据公司、GENSUN、JACKIE ZEGI SHENG（盛泽琪）及香港泽璟签署的《股权 购买与认购协议》及相关补充协议，GENSUN向公司授予四个大分子候选药物在大中 华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化的永久、排他许可，公司有权 从GENSUN的产品管线中选定四个大分子候选药物并于四年内向GENSUN支付共计 2,000万美元的固定款项，公司应就包含该等大中华区许可的产品在大中华区的销售向 GENSUN 支付该等销售额的6%作为许可费，支付直至相关专利权到期日或相关产品 在大中华区的首次商业销售起8年孰早者为止。截至2019年6月30日，公司已通过取 得GENSUN独家授权许可的方式选定其2个大分子候选药物产品（ZG005、ZG006）。 公司将于2019年12月31日前及2020年12月31日前分别向GENSUN支付500万美 元的固定款项，公司未来亦将按照上述约定在相应期限内支付相应产品大中华区年销售 额的6%作为许可费。 六 、发行人技术来源情况 截至本招股意向书签署日，公司主要在研产品中：多纳非尼的化合物专利系公司受 让自外部第三方并通过后续开发取得，多纳非尼的晶型、制备方法、制剂、药物组合及 治疗等相关专利与技术及杰克替尼、奥卡替尼、ZG5266、ZG0588、ZG170607的化合 物、晶型等专利或技术系公司依托其精准小分子药物研发和产业化平台自主研发形成； 外用重组人凝血酶的技术系来源于实际控制人的研发成果并作为出资投入公司，注射用 重组人促甲状腺激素系公司依托其复杂重组蛋白新药研发及产业化平台自主研发形成， ZG005、ZG006系由GENSUN独家授权许可并由公司开展后续开发；子公司GENSUN 产品管线中的肿瘤免疫抗体新药系其自主研发形成。 公司的核心技术之一氘代技术日益受到各方重视且其专利保护越发严格，研发氘代 新药将面临较大挑战，公司未来存在无法获得除现有产品线以外的其它氘代新药专利的 可能性。创新药的开发及商业化竞争十分激烈，且可能受到快速及重大的技术变革的影 响。近年来生命科学和药物研究领域日新月异，若在公司在研药品相关领域出现突破性 进展，或是在公司药物治疗领域内诞生更具竞争优势的创新药物，将会带来技术升级迭 代风险，对公司现有在研药品产生重大冲击。 七 、发行人与美国子公司 GENSUN 的战略布局 出于业务发展、调整及优化公司结构的需要，公司于2018年通过增资及受让股份 的方式完成对GENSUN的控股收购。GENSUN是一家研发创新性蛋白质治疗药物的肿 瘤免疫治疗公司，其拥有卓越的双/三靶点抗体技术平台、优秀的人才技术团队以及国 际新药创新视野和能力。GENSUN作为公司在美国的研发中心，提供与公司发展战略 互补的抗体新药产品管线，并与公司共同开发面向全球市场的抗体新药，指导和保证公 司新药研发质量满足FDA的注册要求。公司作为抗体新药中试和商业化生产中心，将 同时支持公司新药的商业化供应和GENSUN新药的全球供应。自完成收购至今，公司 与GENSUN已初步形成良好的协同效应。 八 、 发行前滚存利润分配方案 根据公司于 2019 年 4 月 8 日召开的 2019 年第一次临时股东大会 之 决议， 公司本次 发行及上市完成前不存在滚存未分配利润，不会涉及未分配利润由本次发行及上市后登 记在册的新老股东共享的问题。公司本次发行及上市完成前累计未弥补亏损，由本次发 行及上市后登记在册的新老股东按其所持股份比例并以各自认购的公司股份为限相应 承担。 九 、特别提醒投资者关注发行人的以下风险 本 公司 提醒 投资者认真阅读 本 招股意向书 “ 风险因素 ” 部分 ，并特别 注意以下 事项： （一）与新药研发有关的在研药品筛选、临床进度及结果、委托第三方开展临床试验 及新药审评审批等风险 1、公司无法保证成功识别或筛选到新候选药物和/或适应症，亦无法保证公司在 研药品的后续开发潜力 公司在研药品筛选存在不确定性，公司业务的后续发展有赖于根据公司的研究方法 及流程能否成功识别潜在的候选药物用于治疗目标适应症，以增加及补充公司药品品类 或针对的适应症。公司计划持续研发探索新的在研药品，公司需要投入大量的技术、财 力和人力资源来开展研究计划，以发现新的候选药物和发掘在研药品目标适应症。公司 无法保证所使用的研究方法及流程能够成功识别及筛选到新候选药物和/或在研药品目 标适应症，且新候选药物或在研药品亦可能因产生毒副作用和/或疗效不佳等而无后续 开发潜力。如公司将其精力及资源集中于最终可能被证明无后续开发潜力的在研药品、 适应症或其他潜在项目，可能会对公司的业务、财务状况造成不利影响。 2、公司在研药品临床试验进度可能不如预期 临床试验的完成进度部分取决于以下因素：（ 1 ）公司能否招募足够数量的患者；（ 2 ） 公司 能否与足够数量的临床试验机构合作；（ 3 ）临床试验能否顺利通过临床试验机构内 部批准或遗传办审批。公司临床试验在招募患者和确定临床试验机构时可能因患者人群 的人数、性质、试验计划界定患者的资格标准、竞争对手同时进行类似临床试验等因素 而遇到困难，从而阻碍临床试验的如期完成，对推进在研药品的开发造成不利影响。 公司在完成临床前或临床试验时可能遇到推迟，且在日后临床试验中可能产生多种 不可预见事件从而推迟临床进度并妨碍在研产品获得监管批准，包括但不限于：（ 1 ）监 管机构或伦理委员会 不授权公司启动或开展临床试验，或者不授权公司按照预期的时间 进度启动或开展临床试验；（ 2 ） 公司与 潜在 临床 试验基地、第三方合同研究组织、临床 试验的主要研究者或医院达成协议时遇到延迟，甚至无法达成协议，或者达成协议后未 能及时履行合同义务；（ 3 ）临床试验所需受试者人数比预期更多，受试者入组比预期更 慢，或者受试者退出该等临床试验的比率比预期更高；（ 4 ）未能根据监管规定或适用临 床方案进行临床试验；（ 5 ）不可预见的安全 性 问题或不良 反应 ；（ 6 ）未能获取临床试验 所需的充足资金；（ 7 ）监管要求提供额外分析、报告、数据、临床前研究及临床试验 数 据 ，或者监管机构要求对方案进行修改；（ 8 ）出现不明确或不具确定性的中期结果，或 者出现与早期 结果 不一致的 临床试验 结果等。上述任何事件均可能对公司业务造成重大 不利影响。 3 、 公司在研药品 临床试验结果 可能 不如预期 尽管在研药品的临床前研究及初期临床试验结果良好，但由于出现在研药品的功效 不足或安全性不佳的情况，众多创新药公司在后期临床试验中均可能遭遇重大挫折。临 床前研究及初期临床试验结果的良好未必预示后期临床试验的成功，临床试验的中期结 果也不必然预示最终结果 。如公司在研药品的临床试验结果不如预期，将对公司业务造 成不利影响。 4 、若公司委任的第三方未能适当履行合同义务、履行合同未达预期或未能遵守监 管规定， 则 可能导致公司业务受到不利影响 公司按照行业惯例委任并计划继续委任第三方合同研究组织（ CRO ）、主要研究者 及医院管理 或实施 公司的临床前研究及临床试验。公司依赖该等第三方实施某些方面的 临床前研究及临床试验，且并不控制所有方面的工作。公司签约的第三方合同研究组织、 主要研究者及医院的员工并非公司雇员，公司无法控制其是否为公司正在进行的临床项 目投入足够时间、资源及监督， 但公司确有责任确保每项研究均按照适用方案、法律、 监管规定及科学标准进行，公司委任第三方进行临床试验并不能解除公司的监管责任。 公司就临床前研究及临床试验与第三方开展合作，若该等第三方未能完整履行合同 义务、履行合同未达预期或未能遵守监管规定等原因，公司获得的研究数据在质量或准 确性方面将受到影响，临床前研究或临床试验可能会延长、延迟或终止，从而可能导致 公司延迟 / 无法获得监管部门批准， 将 使公司业务受到不利影响。变更受托研究机构亦 可能导致公司增加额外的成本及延迟，从而可能会影响公司预期的开发时间表。 5 、 公司可能无法完成在研药品的审评审批流程，或在研药品的审评审批进度及结 果可能不及预期 近年来，药品注册审评制度进行了较多的调整，主管部门对研发过程的监管要求也 持续提高。由于创新药物研发周期较长，在此过程中可能面临药品注册审评制度变动或 提高相关标准，可能影响药物研发和注册的进度或导致审批结果不及预期，使竞争对手 先于公司向市场推出同类产品，并损害或延迟公司在研药品成功商业化的进度，甚至导 致研发失败，将对公司业务造成不利影响。 公司可能无法就在研药品完成监管审评审批流程，该等流程程序复杂，相当耗时且 本身不可预测。公司在研药品 可能因多种原因而导致其未获监管批准或者审批过程造成 延迟等不可控情形，原因包括但不限于：（ 1 ） 未获得监管机构批准而未能开始或完成临 床试验；（ 2 ）未能证明在研药品安全有效，或者临床结果不符合批准所需的统计显著性 水平；（ 3 ） 监管机构 不同意公司对临床前研究或临床试验数据的诠释；（ 4 ）审评审批政 策的变动导致公司的临床前及临床数据不足或要求公司修订临床试验方案以获得批准； （ 5 ）公司未能按照监管规定或既定的临床试验方案进行临床试验；（ 6 ）临床场所、研 究人员或公司的临床试验中的其他参与者偏离实验方案，未能按照规定进行试验或 退出 试验等。公司由于上述原因而延迟或终止任何在研药品的临床试验 ，将直接影响公司的 研发能力， 损害公司的业务、财务状况及商业前景。 公司作为研发型公司，如上市后其主要在研药品研发失败，且公司无其他业务或 产 品符合《上海证券交易所科创板股票上市规则》相关规定要求的， 将触发退市风险警示。 6 、公司尚未进入临床研究阶段的项目可能无法获得临床试验批件或者 可能 被技术 替代 药物早期研发过程需要经过药物作用靶点以及生物标记的选择与确认、先导药物的 确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选、候选药物的选定等几个阶段，确立进入临 床研究的药物。筛选出来的候选药物需通过大量的临床前研究工作来论证其安全性与有 效性，以决定是否进入临床试验阶段。公司的主要临床前产品包括治疗肿瘤的 ZG005 、 ZG006 等抗肿瘤双靶点抗体药物、治疗慢性肝病的 ZG5266 、 ZG0588 以及治疗慢性肝 病及肿瘤的 ZG170607 。上述临床前 研究阶段的产品 存在因临床前研究结果不足以支持 进行新药临床试验申请（ IND ）或相关申请未能获得监管机构审批通过，从而无法获得 临床试验批件的风险。此外，鉴于上述产品尚未进入临床研究阶段，如果竞争对手的产 品先于公司 开展临床试验或者相关领域出现突破性进展，将 对公司的临床前产品的推进 产生重大影响。 （二）研发氘代新药将面临较大挑战，公司未来可能无法获得除现有产品线以外的其 它氘代新药专利 公司的核心技术之一为氘代技术，该技术目前已被广泛地应用于药物的研发当中， 包括多纳非尼、杰克替尼和奥卡替尼等小分子候选新药。但是，氘代技术对生产技术和 质量控制技术有较高要求且原料成本相对较高，进而导致氘代药物生产成本相对较高； 氘代药物除非开展新适应症的临床开发，否则将面临非氘代药专利到期后仿制药的竞争； 随着对氘代技术日益受到各方重视且其专利保护越发严格，部分药企已开始在新药发明 专利中包含氘代衍生物的技术提示或专利中已包含一些氘代药物的相关生物活性数据， 研发氘代新药将面临较大挑战，公司未来存在无法获得除现有产品线以外的其它氘代新 药专利的可能性。若未来氘代药物生产成本进一步上涨、非氘代药物或仿制药竞争加剧、 公司氘代药物专利申请难度进一步提升，则会影响公司产品的研发及商业化，进而对公 司的业务、财务状况造成不利影响。 （三）若公司的药物治疗领域出现突破性创新药物或技术升级迭代，则可能对公司产 品造成重大冲击 创新药的开发及商业化竞争十分激烈，且可能受到快速及重大的技术变革的影响。 公司面临来自全球主要医药公司及生物科技公司的竞争，部分竞争对手有可能开发出在 疗效和安全性方面显著优于现有上市药品的创新药物，若前述药物在较短周期内获批上 市，实现药品迭代，将对现有上市药品或其他不具备同样竞争优势的在研药品造成重大 冲击。近年来生命科学和药物研究领域日新月异，若在公司在研药品相关领域出现突破 性进展，或是在公司药物治疗领域内诞生更具竞争优势的创新药物，将会带来技术升级 迭代风险，对公司现有在研药品产生重大冲击。 （四）公司就其在研药品申请上市批准方面经验有限，公司无法保证其在研药品的新 药上市申请能按预期取得监管机构的批准 公司在研药品取得监管机构的上市销售批准之前，公司必须在临床前研究及临床试 验中证明在特定适应症使用在研药品是安全及有效的，且有关生产设施、工艺、管理是 充分的。除临床前研究、临床试验的数据以外，新药上市申请还须包括有关在研药品的 成分、生产及控制的重要数据。因此，取得新药上市批准是一个耗时较长、成本高昂的 过程，公司不能保证其提交的新药上市申请能够取得监管机构的批准。公司尚未有就其 在研药品在申请监管机构上市批准方面的经验；相关的新药上市批准亦可能附带条件， 譬如在研药品可能被要求对获准使用的适应症进行限制，或被要求在产品标识上载明禁 忌事项或注意事项，或被要求进行费用高昂及较耗时的批准后临床试验或监测。若公司 无法就其在研药品获得新药上市的批准，或该等批准包含重大限制，则公司在研药品的 目标市场将可能减少、市场潜力将可能削弱，从而对公司的业务经营造成重大不利影响。 公司最为接近新药上市及商业化的核心在研药品甲苯磺酸多纳非尼片可能存在无 法按照预期时间提交新药上市申请的情形，即使按照预期提交新药上市申请，能否于预 期时间内顺利获得监管机构批准上市亦存在不确定性。如核心在研药品甲苯磺酸多纳非 尼片的新药上市进程受到较大程度的延迟，则将对公司未来的业务及经营业绩造成重大 不利影响。 （ 五 ） 公司可能无法保证未来能持续获取稳定的原材料、耗材供应 公司的业务经营需要大量原材料及耗材，例如生产用原料及起始物料、实验室用试 剂、耗材、玻璃器皿、辅料和包装材料等。若原材料、耗材等价格大幅上涨，公司无法 保证其能于商业化后提高已上市药品价格从而弥补成本涨幅，公司的盈利能力或会受到 不利的影响。公司无法保证未来将能获取稳定的原材料、耗材供应，供应商可能无法跟 上公司的快速增长或会随时减少或终止对公司的原材料、耗材供应，公司的业务经营及 财务状况可能因此受到不利影响。 公司报告期内研发、生产中使用的氘代试剂或原料，主要从美国、欧洲等地进口。 国务院关税税则委员会于2018年4月以来陆续发布对原产于美国的部分进口商品加征 关税的公告，氘代甲醇等公司所需氘代试剂及原料属于对美加征5%关税的商品。在现 阶段贸易摩擦的背景下，如相关国家和地区对氘代试剂及原料实行出口管制，则将对公 司未来生产经营造成较大不利影响。 （ 六 ） 创新药研发公司知识产权保护涉及多方面，若公司无法有效取得并维护其专利 保护或者公司药品涉嫌侵犯第三方专利，则将对公司药品商业化产生不利影响 1 、 公司 知识产权可能无法得到充分保护或被侵害，公司可能 无法通过知识产权充 分保护 其产品或技术 虽然公司已经寻求通过在中国、美国及其他国家提交专利申请以及结合使用商业秘 密等方法来保护具有商业重要性的在研药品及技术，但不排除公司知识产权仍存在可能 被侵害或保护不充分的风险。 公司将对其业务具有重要性的技术及候选药物相关的知识 产权，通过在中国、美国等公司认为重要的地区申请专利以及开展国际专利申请的方式， 以保护公司的在研药品及技术。除已经获得授权的专利外，公司目前仍有部分知识产权 已提交专利申请但尚在专利审查过程中。若相关专利申请未能获得授权，可能对公司业 务造成不利影响。公司主营业务属于创新药研发领域，其知识产权保护涉及多方面，若 公司无法通过知识产权为公司在研药品取得及维持专利保护，或若所取得的知识产权范 围不够广泛，第三方可能 通过不侵权的方式开发与公司相似或相同的产品及技术并直接 与公司竞争， 已申请或授权专利的自身局限性也可能导致其无法充分保护公司的产品或 技术，从而对公司产品成功实现商业化的能力造成不利影响。 创新药的专利及其他知识产权的授予、范围、有效性、可强制执行性及商业价值也 存在不确定性，公司提交专利申请的国家如专利法律发生变动，如某些国家对一些抗肿 瘤药品及治疗严重危害生命的药品实现强制许可或部分强制许可等，亦有可能会降低公 司专利的价值或使公司专利保护的范围变窄，从而影响公司知识产权的价值。 候选药物的研发进度及相关的监管审查所需时间可能导致候选药物的一些专利权 在其商业化之前或之后不久到期，该类专利权到期后，可能有第三方公司通过公开渠道 获得相关数据，开发与公司产品存在直接竞争的产品，从而影响公司产品和技术的商业 化潜力。 2、公司正在开发或未来拟开发的候选药物可能存在被指控侵犯第三方专利权的风 险 创新药企业较易涉及专利及其他知识产权方面的诉讼及其他索赔及法律程序，公司 在研药品的领域可能存在公司目前并不知悉的第三方专利或专利申请，且因公司主营业 务相关细分领域对新药发明专利的保护不断深化及动态发展，公司正在开发或未来拟开 发的候选药物可能存在被指控侵犯第三方专利权的风险，可能面临知识产权侵权索赔、 申诉或其他法律上的质疑，从而可能导致公司产生开支、支付损害赔偿及妨碍或迟滞公 司进一步研发、生产或销售候选药物。 若公司卷入专利纠纷，任何对公司不利的裁决均可能令公司的专利权被削减范围或 失效、或允许第三方对公司的技术或候选药物进行商业化，或导致公司无法在不侵犯第 三方专利权的情况下研发、生产或销售候选药物。相关知识产权诉讼或争议可能给公司 造成以下一项或多项不利影响：（1）停止研发、生产或出售包含受到质疑的知识产权 的产品；（2）向遭侵犯知识产权的持有人请求授权并为此付款；（3）重新设计或重造 产品、变更公司业务流程；（4）支付损害赔偿、诉讼费及律师费。 3 、公司核心产品为氘代药物，公司正在开发或未来拟开发的氘代新药可能存在专 利侵权风险 公司核心在研药品多纳非尼、杰克替尼和奥卡替尼等小分子候选新药均为氘代药物。 由于氘代药物是对照药物经过氘代修饰得到的， 因此 氘代药物涉及 可能存在和对照药物 专利及其知识产权方面的诉讼及其他索赔或法律程序的风险 ， 公司无法完全排除因研发 氘代药物相关技术产品可能产生的专利侵权而被竞争对手等相关方起诉的风险。若公司 的氘代药物卷入专利纠纷，相关争议或诉讼可能会导致公司产生额外开支甚至支付损害 赔偿，迟滞或妨碍公司研发、生产或销售候选药物，进而可能对公司的新药研发速度、 业务及财务状况造成重大不利影响。 （ 七 ） 存在累 计未弥补亏损及持续亏损的风险 创新药研发需要大量资本开支。 2016 年度、 2017 年度、 2018 年度和 2019 年 1 - 6 月 ，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为 - 12,826.79 万元、 - 14,646.84 万元、 - 44,008.90 万元和 - 34,114.84 万元 ，扣除非经常性损益后归属于母公司普通股股东的净 利润分别为 - 6,670.63 万元、 - 16,696.55 万元、 - 15,073.39 万元和 - 14,139.04 万元 ，截至 2019 年 6 月 30 日 ，公司累计未分配利润为 - 35,159.99 万元 。截至本 招股意向书 签署 日，公司 尚未盈利且存在累计未弥补亏损，主要原因是公司仍处于产品研发阶段、研发支出较大， 且报告期内因股权激励计提的股份支付金额较大。 未来一段时间，公司将存在累计未弥 补亏损及持续亏损并将面临如下潜在风险： 1 、 公司在 未来一定期间 可能 无法盈利或无法进行利润分配 截至本 招股意向书 签署日，公司仍处于产品研发阶段、研发支出较大，公司尚无药 品获得商业销售批准，亦无任何药品销售收入，因此，公司未来一定期间无法盈利或无 法进行利润分配。公司未来亏损净额的多少将取决于公司药品研发项目的数量及范围、 与该等项目有关的成本、获批产品进行商业化生产的成本、公司产生收入的能力等方面。 如公司在研药品未能完成临床试验或未能取得监管部门批准，或未能获得市场认可及商 业化，公司可能将始终无法盈利；即使公司未来能够盈利，但亦可能无法保持持续盈利。 预计首次公开发行股票并上市后，公司短期内无法现金分红，将对股东的投资收益 造成 一定程度不利影响。 2 、 公司在 资金状况、研发投入、业务拓展、人才引进、团队稳定等方面 可能 受到 限制或 存在负面 影响 在研药品产生销售收入之前，公司需要完成临床开发、监管审批、市场推广等经营 活动。自成立以来，公司的业务运营已耗费大量现金。 公司将在发现新产品、推动在研 药品的临床开发及商业化等诸多方面继续投入大量资金，需要通过其他融资渠道进一步 取得资金。 截至本 招股意向书 签署日，公司营运资金依赖于外部融资，如经营发展所需 开支超过可获得的外部融资，将会对公司的资金状况造成压力。如公司无法在未来一定 期间内取得盈利以取得 或维持足够的营运资金，公司将被迫推迟、削减或取消公司的研 发项目或未来的在研药品商业化进度，将对公司业务造成重大不利影响。 若公司经营活动无法维持现金流，将对公司的产品研发和在研药品商业化进度造成 不利影响，影响或迟滞公司现有在研药品的临床试验开展，可能导致公司放弃具有更大 商业潜力的药品研发，影响公司研发、生产设施的建设及研发设施的更新，不利于公司 在研药品有关的销售及市场推广等商业化进程，可能导致公司无法及时向供应商或合作 伙伴履约等，并对公司业务前景、财务状况及经营业绩构成重大不利影响。 公司资金状况面临压力将 影响公司员工薪酬的发放和增长，从而影响公司未来人才 引进和现有团队的稳定，可能会阻碍公司研发及商业化目标的实现，并损害公司成功实 施业务战略的能力。 3 、 公司 收入 可能无法 按计划增长 公司未来销售收入的产生取决于公司药品研发情况、药品上市获批情况、药品生产、 市场推广及销售等多方面因素。公司将存在累计未弥补亏损及持续亏损的情形将导致公 司在资金状况、研发投入等方面无法满足其药品研发、药品上市获批情况、药品生产、 市场推广及销售的需求，进而对公司未来销售收入的取得产生一定程度的影响，使其存 在增长不及预期的风险。公司将持续 投入研发在研药品，并在药品取得上市批准后持续 进行市场推广，如药品商业化后公司收入未能按计划增长， 则 可能导致亏损进一步增加。 4 、 公司 上市后触及终止上市标准的风险 公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，且公 司相关在研药品的研发支出在未 取得新药上市批准之前均予以费用化， 在可预见的未来因此产生大量且不断增加的经营 亏损， 公司上市 后未盈利状态可能持续存在或累计未弥补亏损可能继续扩大。若公司自 上市之日起第 4 个完整会计年度触发《上海证券交易所科创板股票上市规则》第 12.4.2 条的财务状况，即经审计扣除非经常性损益前后的净利润（含被追溯重述）为负且营业 收入（含被追溯重述）低于 1 亿元，或经审计的净资产（含被追溯重述）为负，则可能 导致公司触发退市条件。若上市后公司的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准， 且公司无其他业务或者产品符合《上海证券交易所科创板股票上市规则》第 2.1.2 条第 五项规定要求，则亦可能导致公司触发退市条件。而根据 《科创板上市公司持续监管办 法（试行）》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市。 5、公司亏损可能将持续扩大 公司系尚处于新药研发阶段的新药研发型企业 ，无药品获得商业销售批准，报告期 内的持续研发投入以及经营相关开支导致公司尚未实现盈利。 公司 2019 年 1 - 6 月扣除 股份支付影响后的净利润为 - 10,335.18 万元，比 2018 年同期亏损增加 4,238.04 万元 ， 存 在亏损持续扩大的趋势。公司未来持续较大规模的研发投入 ，且 公司 相关在研药品 的研 发支出在 未取得新药上市批准之前均予以费用化， 新药上市申请（ NDA ）及商业化的 不及预期、新药市场推广 亦将 带来的高额费用，均可能导致公司亏损呈现持续扩大的趋 势，从而对公司的日常经营、财务状况等方面造成 重大 不利影响。 （ 八 ） 报告期内公司 业务发展 持续 获得 外部支持 ， 公司可能无法保证包括关联方租赁 房产、设备受托经营使用以及政府补助等 相关外部支持的长期持续性 1、公司可能无法保证长期持续保有部分场地、设施或设备的资产使用权 截至本招股意向书签署日，公司存在部分生产、实验场地向关联方租赁、部分设备 的资产使用权系由关联方或第三方授权或转让的情形。公司生物制品车间系公司向小核 酸研究所租赁，该生产用楼主要用于公司核心产品重组人凝血酶、重组人促甲状腺激素 的商业化生产。公司所使用的部分设备，其资产使用权系因由第三方授予或转让，包括 受托经营昆山产投出资购置的新药产业化公共服务平台相关设备、受让小核酸研究所出 资购置的新药质量控制平台相关设备的资产使用权、受托经营小核酸研究所出资购置的 血液中心公共平台相关设备。该等租赁物业和仪器设备能否持续为公司所使用存在不确 定性，如公司无法继续使用该等资产，或无法及时获得可替代的相同或类似设施、设备 等，将给公司的业务经营、财务状况等方面带来不利影响，将对公司的持续经营能力造 成不利影响。 2、公司可能无法保证长期持续获得较大金额政府补助 报告期内，公司已累计主持或参与5项国家“重大新药创制”科技重大专项、5项省 级科研项目。包括以上重大专项及省级科研项目在内，公司获得与收益相关的各项政府 补助共计32项，合计政府补贴金额为5,633.97万元；获得与资产相关的政府补助2项， 即昆山产投购置的价值约5,000万元机器设备建设新药产业化公共服务平台和小核酸研 究所购置的价值约3,000万元仪器设备建设血液中心公共平台。2016年度、2017年度、 2018年度及2019年1-6月公司计入当期损益的政府补助金额分别为536.51万元、 1,866.79万元、1,641.52万元和578.15万元。上述政府补助系政府对公司的资金支持， 鉴于相关政府补助的时间、金额、标准均由政府有关部门全权酌情决定，政府有关部门 可能会因政策变化而决定减少或取消政府补助。此外，部分政府补助以项目为基础授予， 必须在满足若干认定条件的情况下方可持续享有相关政府补助，在药品上市或公司产生 收入或盈利后公司可能无法继续满足所有相关条件。公司无法保证政府补助的持续性， 若未来政府补助的相关政策有所调整或公司无法满足特定补助项目的条件，公司将面临 政府补助减少的风险，从而将会对公司未来经营业绩产生不利影响。 （ 九 ）对美国子公司的经营管理及业务协同不及预期的风险 公司于 2018 年通过增资及受让股份的方式完成对 GENSUN 的控股收购。鉴于公司 在对美国子公司 GENSUN 进行经营管理时可能受制于一些客观因素，并可能无法对 GENSUN 的经营活动实施科学、合理、有效的管控或协调的情形。美国子公司 GENSUN 的战略定位为公司在美国的研发中心，致力于开发抗体新药。公司正推进其现有研发能 力与 GENSUN 抗体新药产品管线及技术的对接，以发挥各自优 势、加强互补与协同。 但作为创新抗体药物研发企业，存在创新药研发的固有风险，若 GENSUN 抗体新药产 品管线的研发进度或结果未达预期，其产品线未来商业价值可能低于预期；若 GENSUN 向发行人独家授权的大分子候选药物的临床疗效和安全性数据未达预期，将对公司的抗 体新药研发进度及与 GENSUN 的业务协同效应产生不利影响，阻碍或迟滞预期协同效 应的达成，并一定程度上影响公司战略目标的实现。 十 、发行人对未来的预测性信息 公司管理层基于公司的研发进展、生产经营状况及对未来市场的判断，针对如下方 面提供了预测性信息： 序 号 类别 主要内容 主要影响因素 1 主要在研药品项 目的预测开发时 间线 1 、进入临床试验阶段的在研药品或项目 的预计临床开发时间线、预计取得 NDA 的时间 2 、临床前阶段的在研药品或项目的预计 进行 IND 申请的时间、临床开发时间线 3 、临近商业化的产品多纳非尼的预计上 市申请时间、获得批准上市销售的时间 及商业化计划和准备 目前在研药品的研发进展、预期 临床开发进度和预期临床结果、 监管部门的审评审批周期、药品 上市前的准备情况等 2 主要在研药品未 来市场空间预测 1 、公司主要在研药品对应适应症的新发 病例数、未来市场空间预测 2 、竞品的预计开发进展及进入市场的时 间、竞争策略 在研药品对应适应症的流行病 学特征、药品 / 疗法的渗透率、药 物的用量及价格等，竞品目前的 研发进展及未来竞争策略、预期 临床开发进度和预期临床结果 等 3 募集资金投资项 目计划 1 、募集资金投资项目的预计总投资额、 各投资项目的资金安排 2 、新药研发项目及新药研发生产中心二 期工程建设项目的投资计划和时间周期 3 、新药研发生产中心二期工程建设项目 获得环评批复的时间 公司在研药品研发计划预测及 生产大楼的建设计划、 新药研发 生产中心项目所在地环评审批 的周期 4 预计市值 1 、公司预计市值 2 、公司 2019 年的预计研发费用 公司及可比公司的产品研发管 线的情况及预计进展、可比公司 的估值情况、公司未来产品的收 入、利润、现金流状况、资本支 出及营运资金变动等 5 日常生产经营相 关的其他预测性 信息 1 、临时建筑的预计搬迁计划 2 、生物车间的装修计划 3 、 2019 年的预计财务信息 4 、会计估计信息 公司目前及未来预计的生产经 营状况、新药研发生产中心项目 的建设进展等 以上预测性信息为公司管理层基于目前市场及公司的经营状况作出的预测，受到上 述多重因素的影响，与未来的实际情况可能存在一定的偏差。本公司提示投资者 注意 ， 该等预期或讨论能否实现仍然存在较大不确定性 ， 鉴于该等风险及不确定因素的存在 ， 本 招股意向书 所列载的任何前瞻性陈述不应视为本公司的承诺，投资者 在投资决策中谨 慎使用以上预测性信息。 十一 、 审计报告截止日后主要财务信息及经营状况 公司财务报告审计截止日为 2019 年 6 月 30 日。公司已在本 招股意向书 “ 第八节 财 务会计信息与管理层分析 ” 之 “ 十七、审计报告截止日后主要财务信息及经营状况 ” 中披 露了公司 2019 年 1 - 9 月的主要财务信息及经营状况，信永中和对公司 2019 年 1 - 9 月财 务报表进行了审阅并出具了《审阅报告》（ XYZH/2019CDA50274 ）。 公司 2019 年 1 - 9 月尚无营业收入，与去年同期情况相同；归属母公司所有者的净 利润为 - 39,839.16 万元，去年同期为 - 9,164.49 万元；扣除非经常性损益后归属于母公司 所有者的净利润为 - 20,234.75 万元，去年同期为 - 10,433.38 万元。与去年同期相比，公 司存在亏损持续扩大的趋势，系研 发投入增加、剔除股份支付后管理费用的增加及其他 收益的减少导致的。未来亦存在亏损持续扩大的风险，进而对公司的日常经营、财务状 况等方面造成不利影响。 公司董事会、监事会及其董事、监事、高级管理人员已对公司 2019 年 1 - 9 月未经 审计的财务报表进行了认真审阅，保证该等财务报表所载资料不存在虚假记载、误导性 陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性及完整性承担个别及连带责任。公司 负责人、主管会计工作负责人及会计机构负责人已对发行人 2019 年 1 - 9 月未经审计的 财务报表进行了认真审阅，保证该等财务报表的真实、准确、完整 。 截至本 招股意向书 签署日，公司经营模式，主要原材料的采购规模及采购价格，主 要产品的生产、销售规模及销售价格，主要客户及供应商的构成，税收政策等在财务报 告审计截止日后均未发生重大不利变化，不存在影响投资者判断的重大事项。公司所处 行业及市场处于正常的发展状态，未出现重大的市场突变情形。 基于上述公司已实现的经营情况 ，根据公司目前经营情况，公司预计 2019 年度净 利润为 - 45,981.66 万元至 - 40,273.14 万元；预计归属于母公司所有者的净利润为 - 46,933.65 万元至 - 41,463.12 万元；预计扣除非 经常性损益后归属于母公司所有者的净 利润为 - 27,329.23 万元至 - 21,058.71 万元。 上述数据未经审计，不构成盈利预测。 目录 发行人声明 .......................................................................................................................... 1 本次发行概况 ...................................................................................................................... 2 重大事项提示 ...................................................................................................................... 3 一、发行人、发行人股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员、核心技术人 员等作出的重要承诺 ............................................................................................. 3 二、发行人是一家拟采用第五套上市标准的生物医药行业公司 .............................. 3 三、发行人产品管线进展情况、市场竞争情况及相应风险 ...................................... 5 四、发行人无法保证实现在研药品的未来商业化预期 ........................................... 13 五、发行人部分在研药品未来上市销售后需支付销售提成费 ................................ 14 六、发行人技术来源情况 ......................................................................................... 15 七、发行人与美国子公司GENSUN的战略布局 ..................................................... 16 八、发行前滚存利润分配方案 .................................................................................. 16 九、特别提醒投资者关注发行人的以下风险 ........................................................... 17 十、发行人对未来的预测性信息 .............................................................................. 26 十一、审计报告截止日后主要财务信息及经营状况 ............................................... 27 目录 ................................................................................................................................... 29 第一节 释义 ...................................................................................................................... 34 第二节 概览 ...................................................................................................................... 42 一、发行人及本次发行的中介机构基本情况 ........................................................... 42 二、本次发行概况 ..................................................................................................... 42 三、发行人报告期的主要财务数据及财务指标 ....................................................... 44 四、发行人主营业务经营情况概述 .......................................................................... 44 五、发行人技术先进性、研发技术产业化情况以及未来发展战略 ........................ 45 六、发行人选择的具体上市标准 .............................................................................. 47 七、发行人公司治理特殊安排等重要事项............................................................... 47 八、募集资金用途 ..................................................................................................... 47 第三节 本次发行概况 ....................................................................................................... 49 一、本次发行基本情况 ............................................................................................. 49 二、本次发行的有关当事人 ...................................................................................... 50 三、发行人与中介机构关系的说明 .......................................................................... 52 四、有关本次发行上市的重要日期 .......................................................................... 53 五、本次战略配售情况 ............................................................................................. 53 六、保荐人相关子公司拟参与战略配售情况 ........................................................... 53 第四节 风险因素............................................................................................................... 54 一、技术风险 ............................................................................................................. 54 二、经营风险 ............................................................................................................. 66 三、内控风险 ............................................................................................................. 76 （未完）  |